PROLIFERACIÓN NEOPLÁSICA EN PACIENTES INFECTADOS POR HUMAN T-LYMPHOTROPIC VIRUS (HTLV I). ESTUDIO HISTOPATOLOGICO EN UN QUINQUENIO HOSPITAL GENERAL DE UNA ISLA DEL CARIBE

Dra. Elizabeth Carballosa Velázquez
Especialista de 1er Grado de Anatomía Patológica
Hospital Pediátrico Universitario Centro Habana
Profesor Adjunto ELACM

RESUMEN

El virus linfotrópo humano tipo I (HTLV-1 [human T-lymphotropic virus]) está contemplado dentro de la familia de los retrovirus.¹
Se encuentra distribuido en regiones geográficas definidas aparentemente no relacionadas, aunque la migración explicaría un enlace común, siendo endémico en Japón, Caribe, África y América del Sur, áreas donde Cuba no queda excluida. ², ³
Está asociado a varias patologías siendo las más relevantes la Leucemia/Linfoma de Células T del Adulto y en ocasiones la paraparesia espástica, entre otras. 4
En el mundo hay cerca de 20 millones de infectados y más del 5% desarrollan enfermedades neoplásicas.
Su existencia en Cuba ha sido confirmada con el uso de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), por lo que las neoplasias malignas secundarias a este virus no están descartadas.
La mayoría de las personas infectadas no presentan manifestaciones clínicas y las tentativas de tratamiento específico para el virus HTLV-I han sido desalentadoras, por lo que su conocimiento y prevención se convierten en los pilares fundamentales en la actualidad.

INTRODUCCIÓN

Los retrovirus fueron los primeros virus de los que se tuvo conocimiento en el mundo; sin embargo, por más de un siglo sólo se encontraron en animales, usualmente asociados a leucemia o linfomas5. Dado a esto en 1950, se promueve su investigación mediante un programa de Cáncer.6
El virus linfotrópico T humano tipo I se clasifica en la familia de los Retroviridae basándose en la estructura del genoma y la secuencia nucleotídica, ubicándose como subfamilia de los Oncovirus por su patogenicidad.7
Su transmisión se produce principalmente por células que contienen el provirus y no por viriones libres. Su prevalencia es observada en los donantes o receptores de trasfusiones, principalmente sangre y hemoderivados que contengan elementos celulares. 8
La transmisión sexual en general ha sido poco evidente y por ser un virus adosado a células es 100 veces más eficiente su transmisión de hombre a mujer que a la inversa.
La transmisión vertical es principalmente a través de la leche materna. 
También se describen casos de transmisión por compartir jeringas en personas drogadictas.
El genoma proviral tiene los genes gag, pol y en, in Vitro, con gran tropismo por las células linfoides T CD4+ pero carece de efectos citopáticos.9
El gen tax activa a los genes codificadores del factor de crecimiento de las células T, a la citosina IL-2 y a sus receptores, aumentando la producción del factor de crecimiento mieloide GM-CSF el cual induce la liberación  de mitógenos de células T como la citosina IL-1.9,10
Inicialmente la proliferación de las células T es policlonal. En segundos episodios aparecen mutaciones mediadas por la citocína IL-2 que conducen al crecimiento no controlado de una población de células T neoplásicas.9,10
Además se ha descrito el virus HTLV II con un alto porcentaje de homología en el genoma al HTLV I y el cual se ha asociado a la Leucemia /linfoma de células T del adulto.
Recientes estudios, año 2005, muestran la existencia de dos nuevos serotipos del virus, los cuales han sido aislados en monos, el HTLV III y el HTLV IV, de ellos aun no se conoce acerca su transmisión, ni la infestación humana que han causado.11
Existen en el mundo cerca de de 20 millones de pacientes infectados por el virus, sin embargo, la enfermedad solo se desarrolla en el 5% de los infectados, con una latencia de alrededor de 30 años desde a la infección viral, la cual generalmente es asintomática, asociándose a inmunodeficiencia celular que permite la aparición de infecciones oportunistas. Su diagnóstico serológico es realizado habitualmente por medio del método ELISA y es confirmado con inmunoelectrotransferencia (Western Blot).
Se ha demostrado la asociación de este virus con la leucemia/linfoma de células T del adulto, con la paraparesia espástica y otras patologías como uveítis, epiescleritis, artritis, disfunción eréctil, síndrome de Sjögren, polimiositis y alveolitis linfocitaria 12,13
Otras neoplasias también han sido reportadas, como el carcinoma ginecológico y el linfoma cutáneo en personas portadoras del virus.
La infección por HTLV-I es endémica en el suroeste del Japón, centro y sur de África, América Central, sureste de Estados Unidos y en el área del Caribe. También ha sido reportada en Colombia y Costa Rica, Ecuador y otros países de América del Sur.
Cuba, es una isla inmersa en el Caribe, la cual ha desarrollado la salud pública a su más alta expresión, siendo el mayor afán la salud preventiva en el sector primario de la población, pero aun no está exenta de la aparición de enfermedades.
En el caso que nos ocupa,  se ha confirmado en Cuba la presencia del HTLV-I mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), por lo que la posibilidad de aparición de neoplasias malignas secundarias a este virus está implícita.
A pesar de los múltiples estudios realizados el tratamiento específico para el virus HTLV-I es prácticamente nulo, por lo que su conocimiento y prevención se convierten en los pilares fundamentales del médico actual.
Por tal motivo y con el fin de ampliar nuestros conocimientos sobre las afecciones neoplásicas que ocasiona este retrovirus en los tejidos y basándonos en los estudios realizados en una isla del Caribe donde el virus es endémico, nos hemos motivados a realizar un estudio histopatológico de tejidos, en un periodo de 5 años, en pacientes infectados por el virus HTLV I.

OBJETIVOS

Generales:

• Conocer la incidencia y alteraciones oncociticas producidas por el virus HTLV I en el humano.

Específicos:

• Conocer la incidencia oncocíticas producidas por el virus HTLV I en el humano.

• Profundizar en los cambios histopatológicos de las proliferaciones neoplásicas ocasionadas por el virus en el tejido humano.

MATERIAL Y METODO

En el hospital General de St’ Georges, Granada, realizamos un estudio prospectivo de un quinquenio, periodo comprendido entre el año 2005 al 2010, para lo cual se efectúo una selección de pacientes con el diagnóstico histológico de Linfoma no Hodgkin o leucemia Linfoide. Para ellos se utilizo como fuente los archivos de láminas, bloques de parafina y boletas de dos años anteriores a nuestra llegada a la isla y se le añadieron, los nuevos casos diagnosticados como tal, en el departamento de patología de dicho hospital, en los tres años siguientes, hallándose un total de 134 pacientes diagnosticados con estas afecciones.
Fue recolectado de las historias clínicas los datos generales como sexo, edad y raza, cuadro clínico y exámenes hematológicos realizados en el laboratorio clínico de la institución, archivados en dicho documento.
De ellos 95 habían sido diagnosticados seropositivos al HTLV-I, por técnicas de ELISA.
La información recolectada fue almacenada utilizando programa de computación, Word y Excel XP.
Se realizo una segunda revisión de láminas, bloques y boletas efectuando una selección del material de los 95 casos positivos al HTLV1, procediendo posteriormente al estudio histológico de las muestras de tejidos, cortadas a 3 micras y coloreadas empleando la técnica de rutina con la tinción de hematoxilina eosina.
La clasificación de las diversas enfermedades se basó en los criterios  de la OMS2.
De los 95 casos se le indico a 42 bloques de parafina con tejido humano incluido, técnicas de inmunohistoquímica (no marcados previamente). Los anticuerpos utilizados: CD19, CD20, CD34, CD23, CD2, CD45, CD25, CD3, CD4, anti-kappa, anti-lambda y CD8.
Se obtuvo material bibliográfico a través de búsqueda por el sistema de comunicación de Internet e Infomed; además de revisiones de revistas médicas y libros de textos a fin.

RESULTADOS

La revisión de  la documentación obtenida revelo que la mayor incidencia de las neoplasias linfoides en los 95 pacientes infectados por el virus HTLV1 fue en el sexo masculino con 67 casos: solo 28 pacientes correspondieron al sexo femenino.
La edad en el grupo de pacientes osciló en el rango entre los  18 y 65 años. Grafico 1
El 100% de ellos pertenecía  la raza negra de procedencia caribeña.
El cuadro clínico prevaleciente fue la existencia de una masa tumoral en partes blandas, fundamentalmente en la región lateral del cuello (adenopatías) asociada a toma del estado general, pérdida de peso y del apetito.
La temperatura corporal fluctuó entre los 37 y 38 grados centígrados, no siendo permanente su existencia.
69 casos mostraron hepatoesplenomegalia discretas.
Solo en dos pacientes, ambos masculinos, fueron encontradas masas tumorales, bien delimitadas diseminadas por la piel, alguna de ellas ulceradas y abcedadas, la mayor de 4x5cm.
Solo en un caso, femenino, se describió tumoración en la región lateral del cuello, además de sintomatología ginecológica, como metrorragia postmenopáusica. Tabla 1

TABLA.1 Distribución de la Semiología: 95 casos

Fuente: Archivo Clínicos del Hospital del Caribe

Los tejidos examinados con la técnica de hematoxilina y eosina, correspondieron en el 97.9% a tejido linfoides, solo el 2.1% correspondió a tejido cutáneo. Y en una misma paciente se obtuvo material endometrial por la sintomatología presentada.
Se describe en el tejido linfoide de los ganglios linfáticos pérdida de la arquitectura ganglionar con infiltración difusa de células malignas redondas y azules de tamaño mediano, grande y pleomórfico, con escaso citoplasma y un índice mitótico elevado. Fig. 1, Fig. 2, Fig. 3
Las biopsias cutánea (2 casos) también fueron descritas con una infiltración intensa linfocitaria de carácter epidermotropa, compuesta por linfocitos pequeños, otros pleomórfico,  exocitosis y formación de lesiones similares a los Pseudoabcesos de Pautrier, áreas de inflamación aguda abcedada, también estaban presentes en la microscopía óptica. Fig. 4, Fig. 5
El material de legrado obtenido, reveló una infiltración difusa de células malignas con crecimiento glándulo-papilar. Los núcleos exhibían hipercromasia, pleomorfismo, alguno de ellos en forma bizarra. El conteo de mitosis atípicas era elevado. Fig. 6 , Fig.7 y 8
El estudio inmunohistoquimico de los tejidos examinados revelo positividad para CD4, CD25, CD20 y CD2, con baja expresión para CD3, CD8. El CD34 fue negativo en todos los casos. Tabla 2

TABLA 2 Positividad de los Marcadores Inmunohistoquímicos Aplicados a los Tejidos.

Los marcadores de estirpe B fueron negativos en todos los casos.
Con los resultados obtenidos se empleo la clasificación de la OMS para linfomas cuyos resultados se observan en la Tabla 3.

TABLA 3. Clasificación y Distribución de los Procesos Neoplásicos

Clasificación Internacional de la OMS

De los casos estudiados ninguno tuvo expresión  de Paraparesia Espástica Tropical ni otras Mielopatías.

DISCUSION

El crecimiento de procesos Neoplásicos  en pacientes infectados por el Virus HTLV1, Human T Limphotropic Virus I, representan una patología frecuente en las regiones del Caribe y países Orientales como Japón; su diagnóstico preciso es importante por las implicancias pronósticas  y terapéuticas destinadas a la prevención de la aparición de procesos proliferativos malignos.
Cuba es una isla inmersa en el Caribe, donde el virus no está difundido en la población en toda su expresión, cosa que no excluye su presencia y por ende los resultados que puede acarrear durante su infestación. La bibliografía recoge la existencia de casos diagnosticado en nuestras instituciones, demostrado mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
Nuestro trabajo demuestra la incidencia de estas neoplasias en pacientes infectados por el virus HTLV1 en una isla Caribeña, durante el período comprendido entre el año 2005 y 2010.
La isla situada en el Caribe, consta con una población máxima de 100 000 habitantes, donde la raza predominante es la negra y en la cual fue posible estudiar a 95 pacientes enfermos por procesos neoplásicos, infectados previamente por el HTLVI, determinado por método ELISA, los cuales fueron ingresados en el único Hospital General Público de la isla.
Las dificultades económicas de la población y sus imposibilidades de poder pagar los exámenes complementarios señalan que estos valores no sean representativos de la población realmente enferma, por lo cual solo nos basamos en el estudio de los hospitalizados.
La media de edad fluctuó en 46.3 años con una prevalencia en el sexo masculino.
La toma del estado general se presento en el 100% de los casos estudiados seguido por la presencia de adenopatías en la región lateral del cuello  y la Hepatoesplenomegalia, lo que coincide con la bibliografía obtenida. 15,16 Uno de este grupo de paciente se le asocio además una metrorragia postmenopáusica, sobre lo cual no se recogen casos reportados en la literatura.17
Solo en dos pacientes se describió afecciones cutáneas como sintomatología básica. Toda la sintomatología coincide con las registradas en los estudios en otros países, como EUA, Argentina, Japón, etc.18,19,20,23,24
Todos ellos  fueron positivos en los métodos empleados para el aislamiento del virus HTLV I (ELISA). 27
El estudio histológico de las muestras obtenidas revelo la existencia de procesos Linfoproliferativos de forma exclusiva. Solo en una paciente femenina se encontraron aparejado dos neoplasias; un Linfoma y un Carcinoma endometrial.
Las dos muestras de tejido cutáneo tomadas a los pacientes con sintomatologías en este órgano correspondieron también a infiltración de procesos linfoproliferativo.
Los tejidos con infiltración linfocitaria maligna mostraron en el 100% una total inmunoreacción a las técnicas de inmunohistoquímicas realizadas para determinar la presencia de linfocitos T.
La Leucemia/Linfoma T del Adulto fue la neoplasia más común entre los pacientes estudiados encontrándose en 78 casos para un 82.1%, hecho que concuerda con el índice relativamente elevado de infección por HTLV-1 en este país.
El 10.5% correspondió a Linfomas No Hodgkin T, 5.2% a Leucemias Prolinfocítica T y el 2.1 % a Linfomas Cutáneos de estirpe T.
La paciente con dualidad de neoplasias según inmunofenotípo del tejido linfoide permitió que esta fuera incluida en el grupo de las Leucemia/Linfoma T del Adulto, asociado a un Carcinoma Seroso Papilar del Endometrio.
La incidencia de Lesiones Linfoproliferativas de origen T fue superior, aunque no tan significativa como se observa en países orientales como Japón. Dentro de estos últimos destacó la LLTA como la neoplasia más común, hecho que concuerda con el índice relativamente elevado de infección por HTLV-1 descrito en la bibliografía. 22,25,26
En los pacientes con linfomas leucemizados, el análisis detallado de la morfología y el estudio inmunofenotípico fueron de gran utilidad para llegar a un diagnóstico definitivo. En conclusión, nuestro estudio prospectivo epidemiológico acerca de la incidencia y distribución de los SLPC con expresión leucémica y plenamente documentados mediante una variedad de estudios de laboratorio, demuestra que el patrón de prevalencia de estas neoplasias linfoides es la LLTA como la neoplasia más común, hecho que concuerda con el índice relativamente elevado de infección por HTLV-1 en las áreas endémicas.21

CONCLUSIONES

• Las personas pueden convivir con el virus durante un largo período  de tiempo de forma asintomática.

• Las patologías más frecuentes detectadas asociadas al virus son las Leucemias y Linfomas de tipo T.

• La prevención debe estar dirigida según las posibles vías de transmisión.

• En casos de puérperas con sospechas de infestación con el virus debe investigarse la existencia del mismo antes de comenzar la lactación.

• La inmunofluorescencia y el RCP se consideran las técnicas efectivas para la detección de los antígenos virales.

• La existencia de este virus se asocia en ocasiones a inmunodeficiencia muy similar a la producida por el HIV con el cual puede ser confundido.

• No existe tratamiento preciso para el virus, solo en relación con su sintomatología o las patologías a las que se asocia, por lo que su conocimiento y prevención se convierten en los pilares fundamentales del médico actual.

• Los síndromes linfoproliferativos crónicos representan una patología frecuente en nuestro país y su diagnóstico preciso es importante por las implicancias pronósticas y terapéuticas.

• La ubicación geográfica de nuestro país en el Caribe nos hace vulnerables a la infección por el HTLV.

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