La fisiopatología de la Isquemia Cerebral. Base molecular para la Citoprotección.
Autores
Julio César García Rodríguez1, Yamila Rodríguez Cruz 2
1 Doctor en Ciencias, Profesor Titular, Oficina del Asesor Científico, Consejo de Estado, Habana, Cuba. 2 Asistente de Histología, ICBP Victoria de Girón, Habana, Cuba.
La aplopejía es la segunda causa principal de la mortalidad del mundo, dando como resultado alrededor de 6,000,000 muertes anualmente 1. En Cuba está enfermedad constituye la tercera causa de muerte y la primera de discapacidad 2.
Sí deseamos poder hacer una intervención exitosa en la isquemia cerebral es requisito indispensable conocer los procesos moleculares que ocurren en ella. La fisiopatología de la aplopejía es complicada e involucra numerosos procesos, incluyendo: el fallo de energía, la pérdida de la homeostasis iónica celular, acidosis, el incremento intracelular de los niveles de calcio, la exitotoxicidad mediada por glutamato y los iones potasio extracelulares, la toxicidad producida por los radicales libre, la generación de productos del ácido de araquidónico, la activación del complemento, la interrupción de la barrera hematoencefálica (BHE), la activación de las células gliales, y la infiltración de leucocitos.
Estos eventos están interrelacionados y coordinaron, pueden dar como resultado la necrosis isquémica. Esta ocurre en las regiones isquémicas donde el flujo sanguíneo está más seriamente afectado. Este proceso, que involucra al denominado núcleo isquémico y que se considera irreversible hasta el presente, ocurre en unos pocos minutos después de la isquemia cerebral y da paso a la denominada muerte celular por necrosis. Este núcleo necrótico principal está rodeado por una zona del tejido menos afectada por la caída del flujo sanguíneo cerebral con una notable perdida de funciones pero metabolicamente activa. Esta zona periférica al área del infarto cerebral se denomina zona de penumbra isquémica 3,4.
La necrosis es caracterizada por la interrupción celular y los organelos, a continuación ocurren la ruptura nuclear de la célula y de la membrana plasmática. Posteriormente la desintegración de la estructura nuclear y de los organelos citoplasmáticos con la salida del contenido celular al espacio extracelular 3,4.
La región que bordea al lugar donde ha ocurrido el infarto cerebral es conocida como la región de penumbra isquémica (RPI). Esta comprende generalmente la mitad del total de la lesión inicial. Su transformación hacia tejido necrótico o normal será el elemento fundamental de la evolución de la isquemia, y del estado neurológico del paciente. La RPI representar la región en la que hasta hoy existe la oportunidad para recuperar los tejidos afectados de forma tal que transiten después del infarto cerebral y por manipulaciones farmacológicas hacia la normalidad y no hacia la necrosis 5.
Reciente investigaciones han revelado que muchas neuronas en la RPI, podrían pasar por apoptosis solamente después de las varias horas o días, y por lo tanto, son potencialmente recuperables durante algún tiempo después del inicio de la aplopejía. En contraste con la necrosis, apoptosis parece ser un proceso relativamente ordenado de la muerte celular programada pendiente de la energía para de deshacerse de las células obsoletas. Las células que pasan por apoptosis son desmontadas desde dentro en una manera ordenada que minimiza el daño y la interrupción de las células vecinas 5.
Hay dos vías generales para la activación de apoptosis: las vías intrínsecas y las extrínsecas. Durante la última década los estudios experimentales han proveído de notable información sobre los procesos de la apoptosis que ocurren después de la isquemia cerebral.
De forma general, estos resultados demuestran que hay múltiples caminos metabólicos que influyen en el resultado de aplopejía, y que en consecuencia hay también múltiples caminos metabólicos que han de ser investigados como las nuevas ventanas terapéuticas potenciales para la terapia de la aplopejía.
A continuación y en apretada síntesis pasaremos a exponer aquellas que a nuestro juicio son las más importantes.
DESARROLLO
Estres Oxidativo.
Un creciente número de evidencias indican que el estrés oxidativo y la apoptosis son los fenómenos asociados o fuertemente unidos en la fisiopatología del infarto cerebral isquémico. Las neuronas están normalmente expuestas a un alto nivel de especies formadoras de radicales libres dada su propia fisiología la cual la obliga a mantener una optima capacidad para eliminar las distintas especies reactivas del oxigeno de forma continua a medida que estás se van formando. Estas fuentes pueden surgir de las propias neuronas o de células vecinas o incluso de lugares remotos como puede ser cualquier célula el cuerpo que digamos por ejemplo se genera óxido nítrico (NO) y este puede llegar a las neuronas.
Los radicales libres son moléculas muy reactivas con uno o más electrones desapareados. Los radicales libres pueden reaccionar con ADN, proteínas y lípidos, causando diferentes grados de daño y disfunciones 6,7. Las numerosas observaciones experimentales y clínicas han mostrado el incremento de la formación de radicales libres durante el infarto cerebral 6-8.
Los fundamentales radicales libres, involucrado en la lesión de cerebro por la hipoxia cerebral son el anión de superoxide, radical de hidroxilo y el óxido nítrico.
Los efectos de radicales libres son normalmente prevenido o reducidos por enzimas antioxidantes y atrapadores de radicales libres 9,10. La fuente primaria de radicales libres derivadas del oxígeno conocidas como "Especies reactivas de oxígeno". Estas son generadas durante el proceso isquémico en las mitocondrias, que producen el radical anión superoxido durante el proceso de transporte de electrón 8. Otro origen potencialmente importante de anión súper óxido se encuentra en las neuronas post- isquémicas, es el metabolismo del ácido araquidónico a través de la ciclo-oxigenasa y la vía de la lipo-oxigenasa 11,12.
Radicales libres del oxígeno, también pueden ser generados por la microglía activa y por la infiltración de los leucocitos periféricos, por activación del sistema de oxidasa dependiente de NADPH que ocurre después de la reperfusión de tejido isquémico 13. Esta oxidación causa el daño adicional al tejido infartado, y se ha interpretado que es una molécula que dispara posteriormente los procesos de apoptosis después de la aplopejía isquémica.
El Oxido Nítrico es generado a partir del aminoácido L - arginina a través de dos isoformas de la NO sintetasa (NOS). La neuronal forma de la NOS requiere para su activación calcio / calmodulina, esta isoforma está expresada por las subpoblaciones de neuronas en todo el cerebro 14. Las formas inducibles de la NO son expresadas por las células inflamatorias tales como la mircoglías y los monolitos. Estas isoformas son las más dañinas para el cerebro bajo las condiciones de hipoxia. Existe una tercera isoforma (eNOS) que se expresa en las células endotelial, la cual presenta un efecto vasodilatador y es probable que juegue una función beneficiosa en mejora el flujo sanguíneo cerebral localmente, en el sitio de la isquemia cerebral 15.
La activación de los receptores del NMDA que ha demostrado que estimula la producción de NO por la acción de la nNOS y posiblemente juegue un papel en el daño por excitoxicidad en la isquemia cerebral 16.
El NO difunde libremente a través de las membranas y pueden reaccionar con superóxidos y en este punto generar la producción de peroxinitritos (ONOO-) otra de las especies del oxígeno altamente reactiva 17. Ambas especies derivados de los radicales libre del oxígeno y de las especies reactivas del nitrógeno están fuertemente vinculadas en varias vías metabólicas relacionadas directamente con la muerte celular que ocurre después de la isquemia cerebral o apoplejía, tales como apoptosis y la inflamación 18-20.
La reducción del suministro de oxígeno al tejido cerebral también lleva a la acumulación de lactato a través de la vía de la glicólisis anaeróbica y llevando al tejido a la acidosis 21-24.
Peroxidación lipídica.
Además de la producción de las diferentes clases de radicales de oxígeno, la acidosis también obstruye la síntesis de proteína intracelular. La peroxidation de los lípidos parece tener un papel prominente en la patogénesis de la aplopejía.
El mecanismo por el cual ocurre la peroxidación de los lípidos de las membrana celulares, produce apoptosis neuronal, e involucra la generación de un aldehído nominado 4 hidroxinonenal (4-HNE), el cuál, modifica transportadores de membrana como la Na/K+ATPasa los transportadores de glucosa y transportadores de glutamato, afectando su función 24.
Mientras potencialmente perjudiciales vías por sus acciones directas, son los cationes Calcio libres que también pueden activar los factores de trascripción neuroprotectivos, como son el los factores nucleares, el factor inducible de hipoxia-1 e interferones 25.
Algunos de estos factores de transcripción inducen la expresión de citoquinas inflamatorias como la IL-1; IL-6 y TNF- Alfa y quimoquinas como la IL-8 y MCP-1; además de moléculas de adherencia de células del endotelio como Selectinas, ICAM y VCAM y otros genes pro inflamatorios como Interferón-Proteína 10 inducible 26.
Inflamación
Hay algunas poblaciones de células residentes en el tejido cerebral cerebro que son capaces de segregar mediadores pro inflamatorio después de un insulto isquémico. Estos incluyen las células del endotelio, astrocitos, microglía y neuronas. La activación de los factores de trascripción resulta en un incremento en los niveles de proteínas como citoquinas así como las CAMs en el cerebro post apoplejía 26-29. Un papel muy importante en la inflamación de cerebro posterior la aplopejía es atribuido a microglía, especialmente en la región de la penumbra isquémica 30.
La microglía activada produce numerosas citoquinas pro inflamatoria, así como metabolitos tóxicos y enzimas 31. Además de las células microglía, los astrocitos también tienen una parte importante en la inflamación de cerebro inducida por la apoplejía.
Pudiéramos decir que estas células pueden producir ambos productos, es decir citoquinas pro inflamatorias y factores neuroprotectores, tales como eritropoyetina, TGFb1 y matalotioneina-2 5. Debido a la naturaleza de la microglía y los productos de los astrocitos (factores tanto destructores como protectores), el papel en conjunto de la glia podría ser diferente en tiempos diferentes a partir de la aparición de la apoplejía, nos referimos a los proceso que cursan en horas, días, semanas post isquemia cerebral, 32 en la cual las actividades protectoras o regeneradoras pudieran ser inducibles. A esto hemos denominado como terapéutica que ayuden a los mecanismos de la neuroprotección endógena y en esencia es la base del uso de la Neuro-EPO como neuroprotector en la isquemia cerebral en su fase aguda 33-40.
Disfunción de la Barrera Hematoencefálica (BHE)
El endotelio cerebral es considerablemente distinto cuando es comparado con otros órganos, su principal característica es la presencia de la BHE. Sin embargo, responde a la aplopejía con un incremento de la permeabilidad y la disminución de su función de barrera, al mismo tiempo que la degradación de la lámina basal de la pared del vaso sanguíneo, como ocurre en otros órganos después de lesión isquémica 41. De forma semejante, hay un considerable número de evidencias que demuestran que en la fase aguda de la apoplejía se ve incrementada las interacciones del endotelio cerebral con las células del Sistema Nervioso Central (SNC) extravasculares como son los astrocitos, la mircoglías y las neuronas así como con las células intravasculares que son las plaquetas y los leucocitos, contribuyendo estas interacciones al proceso de injuria al cerebro 31.
El resultado principal de todas estas respuestas para la aplopejía es que el vasculatura cerebral asume los siguientes fenotipos:
1) Pobre perfusión capilar del tejido cerebral.
2) Pro- adhesivo para células circulantes.
3) Pro- inflamatorias.
4) Pro-trombo gênicas.
5) Disminución de la función de barrera de endotelial.
Estos cambios en las funciones fisiológicas normales, se acumulan con cada una de estas respuestas, inclinándose en su conjunto o resultante en la misma dirección perjudicial, de forma que el resultado final es perjudicial para las células de SNC.
En realidad, este es el problema principal que enfrenta el tratamiento rápido y eficaz de la aplopejía.
Infiltración de Leucocitos.
Hay un conjunto de evidencias que implican a los leucocitos en la patogénesis de la lesión de aplopejía. El argumento de que leucocitos median el daño en el proceso de la reperfusión y la disfunción vascular es soportado por tres evidencias muy importantes:
1) Los leucocitos se acumulan en tejidos post-isquémicos antes del inicio de la lesión del tejido.
2) En modelo animal se demostró que la neutropenia produce una reducción de la lesión provocada por el daño isquémico.
3) La prevención de las células de adhesión-endotelial inducidas por leucocitos utilizando anticuerpos monoclonales contra ellas (mAbs) también se producen una sólida protección contra de lesión por apoplejía 29.
Sin embargo, los estudios recientes han indicado importantes acciones para los linfocitos-T, específicamente en mediar el daño en el proceso de la reperfusión del tejido isquémico del cerebro posterior a la isquemia 42,43. Cómo podrían interactuar en la fisiopatología de la apoplejía los linfocitos y los neutrofilos es aún desconocido.
Nuevos mecanismos del daño en la isquemia cerebral
Recientes estudios experimentales han demostrado la presencia de nuevos mecanismos que participan en la lesión de cerebro inducida por la isquemia. Estudios de proteómica han detectado una proteína específica en el SNC denominada Pancortin-2, la cual interactúa con la proteína moduladora de actina (WAVE1) y Bcl-xL, para moldear un complejo de proteína asociada a la mitocondria, esta atenúa la apoptosis de neuronal durante la isquemia cerebral focal en neuronas de corticales adultas, pero no en estado embrionario cerebral 44.
También se ha demostrado que neuronas del SNC expresan varios Toll Like Receptor (TLRs), y que estos son activados por la cascada pro apoptótica involucrando las jun N terminal Quinasas (JNK) y el factor de transcripción AP-1, proceso que ocurren durante el infarto cerebral isquémico y es mediado por los receptores TLR 2 y 4 45, 46. Otros novedosos receptores median los mecanismos de señalización que son activados durante la isquemia cerebral estos incluyen al NOTH-1 y el ADR-1(Adiponectina Receptor 1) 47, 48.
Estos factores añaden nuevas complejidades a la ya compleja fisiopatología de la aplopejía, pero a la vez constituyen nuevas posibilidades para establecer novedosos objetivos y que nos lleven a desarrollar nuevas estrategias terapéuticas que ayuden a los mecanismos de la neuroprotección endógena en la fase aguda de la aplopejía
CONCLUSIONES
La lesión del cerebro por la isquemia cerebral (apoplejía) es el resultado de la interacción de procesos de fisiopatológicos complicados. El conocimiento de la biología molecular de la lesión de aplopejía crecer rápidamente y es uno de los campos emergentes de las neurociencias del siglo XXI, que puede resultar en la identificación de nuevos paradigmas para terapias más efectivas y seguras, dirigidas contra puntos clave de la fisiopatología.
Proponemos que un nuevo paradigma para el desarrollo de terapéuticas seguras y eficaces contra la apoplejía. Este en esencia consiste en favorecer los mecanismos que median la neuroprotección endógena a partir de moléculas como la eritropoyetina, en formulaciones que no induzcan la eritropoyesis pero que mantenga su actividad neuroprotectora como la Neuro-EPO desarrollada por la biotecnología cubana.
Finalmente, debemos tener en cuenta los reiterados intentos en la busqueda de un neuroprotector, en no pocos casos, moléculas sofisticadas que no siempre son capaces de llegar sin trasformación al cerebro y que han fracasado en tratar la fase aguda de la isquemia cerebral. Tal vez, debamos mirar con humildad al realmente más sabio de todos nosotros, nuestro cerebro y ofrecerle en ese difícil memento lo que está demandando para responder a la isquemia cerebral. Pensémoslo y actuemos en consecuencia.
BIBLIOGRAFÍA
1. WHO Global Infobase. [https://apps.who.int/infobase/Mortality.aspx].
2. Anuario estadistico MINSAP.2010
3. Majno G, Joris I: Apoptosis, oncosis, and necrosis - an overview of cell death.
American Journal of Pathology 1995, 146:3-15.
4. Broughton BRS, Reutens DC, Sobey CG: Apoptotic Mechanisms After Cerebral Ischemia. Stroke 2009, 40:E331-E9.
5. Ginsberg MD: The new language of cerebral ischemia. AJNR Am J Neuroradiol 1997, 18:1435-45.
6. Suh SW, Shin BS, Ma HL, Van Hoecke M, Brennan AM, Yenari MA, Swanson RA: Glucose and NADPH oxidase drive neuronal superoxide formation in stroke. Annals of Neurology 2008, 64:654-63.
7. Choi K, Kim J, Kim GW, Choi C: Oxidative stress-induced necrotic cell death via mitochondira-dependent burst of reactive oxygen species. Current Neurovascular Research 2009, 6:213-22.
8. Allen CL, Bayraktutan U: Oxidative stress and its role in the pathogenesis of ischaemic stroke. International Journal of Stroke 2009, 4:461-70.
9. Love S: Oxidative stress in brain ischemia. Brain Pathology 1999, 9:119-31.
10. Neumar RW: Molecular mechanisms of ischemic neuronal injury. Annals of Emergency Medicine 2000, 36:483-506.
11. Hall ED: Inhibition of lipid peroxidation in central nervous system trauma and ischemia. Journal of the Neurological Sciences 1995, 134:79-83.
12. Im JY, Kim D, Paik SG, Han PL: Cyclooxygenase-2-dependent neuronal death proceeds via superoxide anion generation. Free Radical Biology and Medicine 2006, 41:960-72.
13. Stoll G, Jander S, Schroeter M: Inflammation and glial responses in ischemic brain lesions. Progress in Neurobiology 1998, 56:149-71.
14. Dawson VL, Dawson TM: Nitric oxide in neurodegeneration. Nitric Oxide in Brain Development, Plasticity and Disease 1998, 215-29, Editors.
15. Kukreja RC, Xi L: eNOS phosphorylation: A pivotal molecular switch in vasodilation and cardioprotection? Journal of Molecular and Cellular Cardiology 2007, 42:280-2.
16. Bhardwaj A, Northington FJ, Ichord RN, Hanley DF, Traystman RJ, Koehler RC:
Characterization of ionotropic glutamate receptor-mediated nitric oxide production in vivo in rats. Stroke 1997, 28:850-6, discussion 6-7.
17. Love S: Oxidative stress in brain ischemia. Brain Pathology 1999, 9:119-31.
18. Yamamoto E, Tamamaki N, Nakamura T, Kataoka K, Tokutomi Y, Dong YF, Fukuda M, Matsuba S, Ogawa H, Kim-Mitsuyama S: Excess Salt Causes Cerebral Neuronal Apoptosis and Inflammation in Stroke-Prone Hypertensive Rats Through Angiotensin II-Induced NADPH Oxidase Activation. Stroke 2008, 39:3049-56.
19. Ridder DA, Schwaninger M: NF-kappa B signaling in cerebral ischemia. Neuroscience 2009, 158:995-1006.
20. Chong ZZ, Li FQ, Maiese K: Oxidative stress in the brain: Novel cellular targets that govern survival during neurodegenerative disease. Progress in Neurobiology 2005, 75:207-46.
21. Luo J, Sun D: Physiology and pathophysiology of Na+/H+ exchange isoform 1 in the central nervous system. Current Neurovascular Research 2007, 4:205-15.
22. Weinstein PR, Hong S, Sharp FR: Molecular identification of the ischemic penumbra. Stroke 2004, 35:2666-70.
23. Kiewert C, Mdzinarishvili A, Hartmann J, Bickel U, Klein J: Metabolic and transmitter changes in core and penumbra after middle cerebral artery occlusion in mice. Brain Res 2010, 1312:101-7.
24. Sumbria RK, Klein J, Bickel U: Acute Depression of Energy Metabolism after Microdialysis Probe Implantation is Distinct from Ischemia-Induced Changes in Mouse Brain. Neurochem Res 2011, 36:109-16.
25. Dirnagl U, Iadecola C, Moskowitz MA: Pathobiology of ischaemic stroke: an integrated view. Trends Neurosci 1999, 22:391-7.
26. Ishikawa M, Zhang JH, Nanda A, Granger DN: Inflammatory responses to ischemia and reperfusion in the cerebral microcirculation. Frontiers in Bioscience 2004, 9:1339-47.
27. Tuttolomondo A, Di Raimondo D, di Sciacca R, Pinto A, Licata G: Inflammatory Cytokines in Acute Ischemic Stroke. Current Pharmaceutical Design 2008, 14:3574-89.
28. Okun E, Griffioen KJ, Lathia JD, Tang SC, Mattson MP, Arumugam TV: Toll-like
receptors in neurodegeneration. Brain Research Reviews 2009, 59:278-92.
29. Wang Q, Tang XN, Yenari MA: The inflammatory response in stroke. Journal of Neuroimmunology 2007, 184:53-68.
30. Gelderblom M, Leypoldt F, Steinbach K, Behrens D, Choe CU, Siler DA, Arumugam TV, Orthey E, Gerloff C, Tolosa E, Magnus T: Temporal and spatial dynamics of cerebral immune cell accumulation in stroke. Stroke 2009, 40:1849-57.
31. del Zoppo GJ, Milner R, Mabuchi T, Hung S, Wang XY, Berg GI, Koziol JA: Microglial activation and matrix protease generation during focal cerebral ischemia. Stroke 2007, 38:646-51.
32. Jin R, Yang GJ, Li GH: Inflammatory mechanisms in ischemic stroke: role of inflammatory cells. Journal of Leukocyte Biology 2010, 87:779-89.
33. J. C. García Rodríguez and Iliana Sosa Testé. The nasal Route as a Potential Pathway for Delivery of Erythropoietin in the treatment of Acute Ischemic Stroke in Humans. (2009) TheScientificWorldJOUNAL 9,970-981. Review
34. Yamila Rodríguez Cruz, Yuneidys Mengana Támos, Adriana Muñoz Cernuda, Nelvis Subirós Martines, Alina González-Quevedo4, Iliana Sosa Testé, and Julio César García Rodríguez. Treatment with Nasal Neuro-EPO Improves the Neurological, Cognitive, and Histological State in a Gerbil Model of Focal Ischemia. (2010) TheScientificWorldJOURNAL 10, 2288–2300.
35. Julio César García Rodríguez and Ramón Rama Bretón. Neuro-EPO by Nasal Route as a Neuriprotective Therapy in Brain Ischemia. Chart 3. 59-78 pp. In Acute Ischemic Stroke. Editor Julio César García Rodríguez. ISBN 978-953-307-983-7. Intench Open Access Publisher, 2012.
36. Julio César García-Rodríguez and Yamila Rodríguez-Cruz The Therapeutic Potential of Neuro-EPO Administered Nasally on Acute Cerebrovascular Disease. Current Psychopharmacology, 2012, 1, 3; 228-232.
37. Ileana Sosa Teste1, Yuneidys Mengana Tamos, Yamila Rodríguez Cruz, Adriana Muñoz Cernuda, Janette Cruz Rodríguez, Nelvis Subirós Martínez, Rosa Maria Coro Antich, Alina González-Quevedo, Julio Cesar García Rodríguez. Dose effect evaluation and therapeutic window of the Neuro-EPO nasal application for the treatment of the focal ischemia model in the Mongolian gerbil. TheScientificWorldJOURNAL, Volume 2012, Article ID 607498, 12 pages doi: 10,1100/2012/607498.
38. Julio César García-Rodríguez and Yamila Rodríguez-Cruz The Therapeutic Potential of Neuro-EPO Administered Nasally on Acute Cerebrovascular Disease. Current Psychopharmacology, 2012, 1, 3; 228-232.
39. Alicia Lagarto Parra and Julio César García Rodríguez. Nasal Neuro EPO could ba a Reliable Choice for Neuroprotective Stroke Treatment. Central Nervous System Agent in Medicinal Chemistry, 2012, 12, 60-68.
40. Yan Gao, Mengana Y, Rodríguez Cruz Y, Muñoz A, Sosa Teste I, García JD, Yonghong Wu, J. C. García Rodríguez and Chenggang Zhang. Different expression patterns of Ngb and EPOR in the Cerebral Cortex and Hippocampus Revealed Distinctive Therapeutic Effects of Intranasal Delivery of Neuro-EPO for Ischemic Insults to the Gerbil Brain. (2011) Journal Histochemistry and Cytochemistry Vol.59 No.2 214-227.
41. del Zoppo GJ, Hallenbeck JM: Advances in the vascular pathophysiology of ischemic stroke. Thrombosis Research 2000, 98:V73-V81.
42. Arumugam TV, Granger DN, Mattson MP: Stroke and T-cells. Neuromolecular Medicine 2005, 7:229-42.
43. Yilmaz G, Arumugam TV, Stokes KY, Granger DN: Role of T lymphocytes and interferon-gamma in ischemic stroke. Circulation 2006, 113:2105-12.
44. Cheng AW, Arumugam TV, Liu D, Khatri RG, Mustafa K, Kwak S, Ling HP, Gonzales C, Xin OY, Jo DG, Guo ZH, Mark RJ, Mattson MP: Pancortin-2 interacts with WAVE1 and Bcl-xL in a mitochondria-associated protein complex that mediates ischemic neuronal death. Journal of Neuroscience 2007, 27:1519-28.
45. Tang SC, Arumugam TV, Xu XR, Cheng AW, Mughal MR, Jo DG, Lathia JD, Siler DA, Chigurupati S, Ouyang X, Magnus T, Camandola S, Mattson MP: Pivotal role for neuronal Toll-like receptors in ischemic brain injury and functional deficits. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2007, 104:13798-803.
46. Arumugam TV, Okun E, Tang SC, Thundyil J, Taylor SM, Woodruff TM: Tolllike receptors in ischemia-reperfusion injury. Shock 2009, 32:4-16.
47. Arumugam TV, Chan SL, Jo DG, Yilmaz G, Tang SC, Cheng AW, Gleichmann M, Okun E, Dixit VD, Chigurupati S, Mughal MR, Ouyang X, Miele L, Magnus T, Poosala S, Granger DN, Mattson MP: Gamma secretase mediated notch signaling worsens brain damage and functional outcome in ischemic stroke. Nature Medicine 2006, 12:621-3.
48. Thundyil J, Tang SC, Okun E, Shah K, Karamyan VT, Li YI, Woodruff TM, Taylor SM, Jo DG, Mattson MP, Arumugam TV: Evidence that adiponectin receptor 1 activation exacerbates ischemic neuronal death. Exp Transl Stroke Med 2010, 2:15.